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《自然-通訊》:解析黃連生物堿生物合成機制

文章來源: 作者: 發布時間:2021年06月08日 點擊數:
2021年6月,湖北中醫藥大學劉義飛研究組聯合中國中醫科學院中藥所陳士林團隊、湖北省藥品監督檢驗研究院汪波、聶晶團隊、華中農業大學王學奎團隊等單位合作在Nature Communications雜志在線發表了題為“Analysis of the Coptis chinensis genome reveals the diversification of proberberine-type alkaloids”的研究成果,闡明了黃連的基因組遺傳組成和進化特征,同時解析了相關的P450類生物堿合成基因的基因組分布方式和功能,為黃連藥用資源的進一步開發應用奠定了堅實的基礎。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、湖北省杰出青年基金等項目的資助。劉義飛、汪波、舒少華、李崢為共同第一作者。
 
 
研究團隊以我國藥典黃連的主要基原植物“味連”(Coptis chinensis Franch.)為主要研究材料,通過整合三代納米孔長讀長測序、二代Illumina短序列和Hi-C染色體構象捕獲等技術,組裝完成了染色體水平的高精度黃連基因組(~936.6Mb)。通過生物信息學的方式,共注釋了41004個蛋白編碼基因,同時發現約62.5%的黃連基因組為重復序列,特別是富含Gypsy類長末端重復反轉座子(LTRs)。
通過系統和比較基因組分析表明,黃連為雙子葉植物的重要基部類群之一,是現存的核心真雙子葉植物(core eudicots)進化支系的姊妹類群。分子鐘分析表明,黃連所在的毛茛科與罌粟科植物大約在117.3百萬年前從共同的祖先分化,而毛茛目植物與核心真雙子葉植物的分化時間大約在120-140百萬年前。有趣的是,比較分析進一步發現了42個基因家族包括352個基因為所分析的四個毛茛目植物特有,這些基因的功能注釋富集到幾個生物堿合成和生態適應相關的通路,表明了該類植物獨特的進化和適應性特性的分子遺傳基礎。
研究人員進一步分析發現黃連與同為毛茛科的植物耬斗菜(Aquilegia coerulea)共享一次整基因組復制事件(whole-genome duplication, WGD)。該事件與已經報道的罌粟科的WGD事件并不相同。同時,比較分析發現,先前報道的耬斗菜的WGD事件(即黃連的WGD事件)代表雙子葉植物古六倍化事件的第一步并不成立(詳見Akoz & Nordborg, 2019, Genome Biology, 20:256 ),黃連與耬斗菜共享的WGD事件是毛茛科植物所特有的,與核心真雙子葉植物的WGD并不共享。
 
黃連整基因組復制事件的解析
 
基于高完成度的黃連基因組,研究人員最后全面研究了黃連生物堿合成相關基因的基因組分布方式和進化途徑。有意思的是,CYP719家族的P450基因在黃連的生物堿多樣化過程中起到了關鍵作用。基因組分析表明,多數CYP719家族基因在黃連第三條染色體上以串聯重復的方式排布,這其中包括小檗堿合成關鍵基因CAS。基于酵母表達的底物催化功能驗證進一步發現,該基因可能存在多樣化的底物催化功能,可能參與到黃連生物堿合成的多個途徑或步驟。
 
黃連CYP719家族基因的進化與多樣化方式
 
黃連屬植物為世界知名的藥用植物資源,因富含小檗堿、黃連堿等多樣化的原小檗堿類(proberberine-type)苦味生物堿,黃連成為研究芐基異喹啉類生物堿(benzylisoquinoline alkaloids, BIA)生物合成和代謝調控通路的模式植物。在我國傳統中醫藥應用中,黃連具有清熱燥濕、瀉火解毒等功效而具有悠久的用藥歷史,最早可追溯到我國已知現存最早的中藥學著作《神農本草經》。現代醫學表明,以小檗堿為主體的黃連生物堿還具有治療心血管類、糖尿病、癌癥等多種疾病的潛在功效。同時,黃連屬植物隸屬毛茛目毛茛科(Ranunculaceae),是現存雙子葉植物的重要基部類群之一,在植物進化生物學研究上具有極其重要的意義。
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